Дилтиазем ретард таблетки пролонгированные 180 мг, 30 шт

Дилтиазем ретард таблетки пролонгированные 180 мг, 30 шт

Состав:

1 капсула препарата содержит:

действующее вещество - дилтиазема гидрохлорид [в составе пеллет] 90,00 мг или 180,00 мг;

вспомогательные вещества: сахарная крупка [сахароза, патока крахмальная], метилметакрилата, триметиламмониоэтилметакрилата хлорида и этилакрилата сополимер [1:2:0.1]; метилметакрилата, триметиламмониоэтилметакрилата хлорида и этилакрилата сополимер [1:2:0.2]; парафин, тальк;

состав капсулы:

дозировка 90,00 мг - титана диоксид, краситель хинолиновый желтый, краситель солнечный закат желтый, желатин;

дозировка 180,00 мг- титана диоксид, краситель солнечный закат желтый, краситель пунцовый (Понсо 4R), краситель синий патентованный, краситель бриллиантовый черный, желатин.

Фармакодинамика:

Дилтиазем - блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК), производное бензотиазепина. Блокирует трансмембранное поступление ионов кальция через «медленные» каналы в миокард, клетки проводящей системы сердца и гладкомышечные клетки сосудов.

Фармакодинамические эффекты

Дилтиазем снижает внутриклеточное содержание ионов кальция в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры, расширяет коронарные и периферические артерии и артериолы, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), тонус гладкой мускулатуры, усиливает коронарный, мозговой и почечный кровоток, урежает частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Дилтиазем подавляет транспорт ионов кальция в тканях сердца, что приводит к увеличению эффективного рефрактерного периода и удлинению времени проведения в атриовентрикулярном узле (имеет клиническое значение у пациентов с синдромом слабости синусового узла, пациентов пожилого возраста, у которых блокада кальциевых каналов может препятствовать генерации импульса в синусном узле и вызывать синоатриальную блокаду). Нормальный предсердный потенциал действия или внутрижелудочковое проведение не изменяются.

Дилтиазем обычно не влияет на нормальный синусовый ритм, но при снижении амплитуды сокращения предсердий скорость деполяризации и скорость проведения уменьшаются. Дилтиазем укорачивает эффективный рефрактерный период дополнительных проводящих путей и может облегчать антероградное проведение.

Дилтиазем снижает агрегацию тромбоцитов. Обладает минимальным действием на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Не влияет на углеводный и липидный обмен.

Клиническая эффективность и безопасность

Антиангинальное действие дилтиазема обусловлено расширением периферических сосудов и снижением системного артериального давления (постнагрузки), что приводит к уменьшению напряжения стенки миокарда и его потребности в кислороде. В концентрациях, не приводящих к развитию отрицательного инотропного эффекта, вызывает релаксацию гладкой мускулатуры коронарных сосудов и дилатацию как крупных, так и мелких коронарных артерий. Дилтиазем предотвращает спонтанный и индуцированный эргометрином спазм коронарных артерий.

Антигипертензивное действие дилтиазема обусловлено дилатацией резистивных сосудов и снижением ОПСС. Степень снижения артериального давления (АД) коррелирует с его исходным уровнем (у пациентов с нормальным АД отмечается минимальное влияние на АД). Снижает АД как в положении лежа, так и стоя. Редко вызывает ортостатическую артериальную гипотензию и рефлекторную тахикардию. Не изменяет или незначительно снижает максимальное ЧСС при нагрузке.

При длительном лечении не возникает гиперкатехоламинемия и не происходит стимуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Дилтиазем уменьшает почечные и периферические эффекты ангиотензина II, не вызывает задержки воды и натрия, о чем свидетельствует отсутствие изменений массы тела и водно-электролитного баланса плазмы. Кроме того, при лечении артериальной гипертензии дилтиаземом снижается протеинурия. Дилтиазем уменьшает гипертрофию левого желудочка сердца у пациентов с артериальной гипертензией.

Показания:

Препарат Дилтиазем ретард показан к применению у взрослых.

• Стабильная стенокардия;

• Артериальная гипертензия.

Противопоказания:

• Гиперчувствительность к дилтиазему, другим производным бензотиазепина или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата.

• Атриовентрикулярная (АВ) блокада II и III степени, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла (за исключением пациентов с функционирующим электрокардиостимулятором).

• Левожелудочковая сердечная недостаточность с застойными явлениями в легких.

• Фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (синдромы Вольфа-Паркинсона-Уайта или Лауна-Ганонга-Левина).

• Выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин).

• Выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.).

• Одновременное применение с внутривенной инфузией дантролена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• Одновременное применение с ивабрадином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),

• Беременность и период грудного вскармливания.

• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Редкая наследственная непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или дефицит сахаразы-изомальтазы.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Капсулы следует принимать перед едой, целиком, запивая достаточным количеством воды. Капсулы нельзя открывать или разжевывать.

Рекомендуемая начальная доза составляет 90 мг 2 раза в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 270 - 360 мг в сутки (в два приема). Коррекцию режима дозирования следует проводить не ранее чем через две недели лечения.

Максимальная суточная доза составляет 360 мг. После достижения стабильного эффекта рекомендуется каждые 2-3 месяца оценивать возможность уменьшения суточной дозы.

Лечение препаратом Дилтиазем ретард обычно является долговременным. Прекращение терапии или изменение дозировки следует осуществлять только по назначению врача.

Прием препарата нельзя прекращать внезапно, особенно пациентам со стенокардией. При необходимости прекращения приема дозу препарата Дилтиазем ретард следует уменьшать постепенно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Следует соблюдать осторожность при применении препарата (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Следует соблюдать осторожность при применении препарата (см. раздел «Особые указания»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Побочные эффекты:

Побочные реакции представлены ниже и систематизированы по системно­органным классам и частоте возникновения: очень часто (>1/10), часто ( > /100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень редко - тяжелые аллергические реакции, такие как эозинофилия и лимфаденопатия;

частота неизвестна - тромбоцитопения.

Нарушения метаболизма и питания:

очень редко - гипергликемия***.

Психические нарушения:

нечасто - нервозность, бессонница, галлюцинации и депрессивное настроение, спутанность сознания, нарушение сна;

частота неизвестна - расстройства настроения (включая депрессию).

Нарушения со стороны нервной системы.

часто - головная боль, головокружение, усталость, ощущение слабости; частота неизвестна - экстрапирамидный синдром, миоклонус.

Нарушения со стороны сердца:

часто - AV-блокада** (I, II или III степени; блокада ножек пучка Гиса), ощущение сердцебиения, отек голеностопных суставов;

нечасто - брадикардия*;

очень редко — СА-блокада**, артериальная гипотензия, обморок, сниженная частота сердечных сокращений или сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов:

часто - прилив крови;

нечасто - ортостатическая гипотензия;

частота неизвестна — васкулит (включая лейкоцитокластический васкулит). Желудочно-кишечные нарушения:

часто - запор, диспепсия, боль в желудке, тошнота;

нечасто - желудочно-кишечный дискомфорт (рвота, изжога, диарея);

редко - сухость во рту;

очень редко - гиперплазия десен, которая может появиться во время длительного применения дилтиазема (нужно соблюдать гигиену полости рта), и полностью прекращается после прекращения терапии.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

нечасто - повышение активности “печеночных” ферментов (ACT, АЛТ, ЛДГ, гамма-ГТ и щелочная фосфатаза) как признак острой печеночной недостаточности*;

частота неизвестна - гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто - эритема, аллергические кожные реакции, такие как покраснение кожи, зуд и экзантема;

редко - крапивница;

очень редко - тяжелые аллергические кожные реакции, такие как мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), изменения кожи, такие как эритематозная волчанка;

частота неизвестна - светочувствительность (в том числе лихеноидный кератоз кожи, который появляется на участках тела вследствие воздействия солнечных лучей), ангионевротический отек, сыпь, потливость, эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, иногда десквамативная эритема с лихорадкой или без нее.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

очень редко - эректильная дисфункция;

частота неизвестна - гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

очень часто - периферический отек;

часто - общие расстройства настроения.

* Рекомендуется регулярно проверять функцию печени.

**Особенно в больших дозах и/или в случае сердечных заболеваний.

***Особое внимание следует уделять пациентам, страдающим сахарным диабетом.

Взаимодействие:

Комбинации, противопоказанные к применению

Дантролен (внутривенное введение). У животных при одновременном внутривенном введении дантролена и верапамила наблюдалась фибрилляция предсердий с летальным исходом. По этой причине, одновременное применение дилтиазема с внутривенным введением дантролена противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ивабрадин. Одновременное применение с ивабрадином противопоказано из-за дополнительного воздействия дилтиазема на снижение частоты сердечных сокращений (см. раздел «Противопоказания»).

Комбинации, требующие осторожности при применении

Алъфа-адреноблокаторы. Риск усиления антигипертензивного действия. Одновременное применение альфа-адреноблокаторов может вызвать или усугубить артериальную гипотензию. Совместное назначение дилтиазема с альфа-адреноблокаторами возможно только при строгом контроле артериального давления.

Бета-адреноблокаторы. Риск развития нарушений сердечного ритма (выраженная брадикардия, остановка синусового узла), нарушений синоатриальной и атриовентрикулярной проводимости и сердечной недостаточности (синергический эффект). Такую комбинацию следует назначить только под тщательным клиническим контролем и мониторированием ЭКГ, особенно в начале лечения. Сообщалось о повышенном риске развития депрессии при одновременном применении дилтиазема с бета-адреноблокаторами (см. раздел «Побочное действия).

Комбинация дилтиазема с бета-адреноблокаторами, характеризующимися значительным эффектом «первого прохождения» через печень (например, с пропранололом), может потребовать снижения дозы последних.

Амиодарон. Повышенный риск развития брадикардии. При одновременном применении с дилтиаземом требуется соблюдать особую осторожность особенно у пациентов пожилого возраста и при применении высоких доз.

Дигоксин. Повышенный риск развития брадикардии. При одновременном применении с дилтиаземом требуется соблюдать особую осторожность, особенно у пациентов пожилого возраста и при применении высоких доз. Дилтиазем может вызвать небольшое повышение концентрации дигоксина в плазме крови, что требует тщательного контроля АВ-проводимости.

Другие антиаритмические препараты. Поскольку дилтиазем обладает антиаритмическими свойствами, его одновременное применение с другими антиаритмическими средствами не рекомендуется из-за риска усиления побочных эффектов со стороны сердца. В случае необходимости комбинированную терапию следует проводить только под тщательным клиническим наблюдением и мониторированием ЭКГ.

Нитраты. Комбинированная терапия может привести к усилению антигипертензивного эффекта и обморокам (аддитивный вазодилататорный эффект). Если пациент получает лечение блокаторами «медленных» кальциевых каналов, то при назначении нитратов их дозу необходимо увеличивать постепенно.

Клонидин. Сообщалось о синусовой брадикардии, приводящей к госпитализации и необходимости установки электрокардиостимулятора при одновременном применении клонидина с дилтиаземом. Следует тщательно контролировать частоту сердечных сокращений у пациентов, получающих одновременно дилтиазем и клофелин.

Анестетики. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов могут усиливать угнетение сократительной способности, проводимости и автоматизма сердца, а также расширение сосудов, обусловленные действием анестетиков.

Рентгеноконтрастные препараты. У пациентов, получающих дилтиазем могут усиливаться сердечно-сосудистые побочные эффекты внутривенного болюсного введения ионных рентгенконтрастных веществ, такие как артериальная гипотензия.

Литий. Одновременное применение дилтиазема с препаратами лития увеличивают риск нейротоксичности, вызванной литием.

Циклоспорин. Риск повышения концентрации циклоспорина в крови. Рекомендуется снизить дозу циклоспорина, контролировать функцию почек, определять концентрации циркулирующего циклоспорина и корректировать дозу во время комбинированной терапии с дилтиаземом и после его прекращения.

Карбамазепин. Риск повышения концентрации карбамазепина в крови.

Рекомендуется определять концентрацию карбамазепина в плазме крови и при необходимости корректировать дозу.

Фенитоин. При одновременном применении дилтиазема может повышать концентрацию фенитоина в плазме крови. Рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Рифампицин. Риск значительного снижения концентрации дилтиазема в плазме крови после начала терапии рифампицином. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением при начале или прекращении применения рифампицина.

Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов. Риск увеличения концентрации дилтиазема в плазме крови. Пациенты, получающие постоянную терапию дилтиаземом, должны находиться под тщательным наблюдением при начале или прекращении терапии блокаторами Н2-рецепторов, такими как циметидин и ранитидин. Может потребоваться коррекция суточной дозы дилтиазема.

Бензодиазепины. Дилтиазем значительно повышает концентрацию мидазолама и триазолама в плазме крови и увеличивает их период полувыведения. Следует соблюдать особую осторожность при назначении метаболизируемых изоферментом CYP3A4 бензодиазепинов короткого действия пациентам, принимающим дилтиазем.

Фармакокинетические взаимодействия, которые необходимо принимать во внимание

Ингибиторы, индукторы и субстраты CYP3A4.

Дилтиазем метаболизируется изоферментом CYP3A4. Было установлено умеренное (менее чем в 2 раза) повышение концентрации дилтиазема в плазме крови в случаях одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A4. Грейпфрутовый сок может увеличить системную экспозицию дилтиазема (в 1,2 раза). Пациенты, употребляющие грейпфрутовый сок, должны находиться под наблюдением на предмет усиления побочных эффектов дилтиазема. При подозрении на взаимодействие следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Дилтиазем также является ингибитором изофермента CYP3A4. Одновременное применение с другими субстратами CYP3A4 может привести к увеличению концентрации в плазме любого из совместно назначенных препаратов. Одновременное применение дилтиазема с индуктором CYP3A4 может привести к снижению концентрации дилтиазема в плазме крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Дилтиазем является ингибитором CYP3A4 и, как было установлено, значительно увеличивает площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) некоторых статинов. При одновременном применении дилтиазема со статинами, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин, флувастагин и симвастатин) повышается риск развития миопатии и рабдомиолиза. При необходимости совместного применения может потребоваться коррекция дозы статина. По возможности рекомендуется применять совместно с дилтиаземом, статины, не метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, правастатин).

Барбитураты. Концентрация дилтиазема в сыворотке крови может быть снижена при одновременном применении индукторов CYP3A4 (таких как фенобарбитал и примидон).

Глюкокортикостероиды. Дилтиазем может повышать концентрацию метилпреднизолона в крови (за счет ингибирования CYP3A4 и, возможно, ингибирование Р-гликопротеина). В начале лечения метилпреднизолоном пациент должен находиться под наблюдением. Может потребоваться коррекция дозы метилпреднизолона.

Тикагрелор. Системная экспозиция тикагрелора может увеличиваться при одновременном применении с дилтиаземом. Одновременное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивало Сmах тикагрелора на 69% и AUC в 2,7 раза. Сmах активного метаболита тикагрелора снизилась на 38%, a AUC осталась неизменной.

Цилостазол. Возможно ингибирование метаболизма цилостазола (за счет ингибирования изофермента CYP3A4). Было установлено, что одновременное применение дилтиазема увеличивает AUC цилостазола на 44% и усиливает его фармакологическую активность на 19%.

Ингибиторы протеазы (например, атазанавир, ритонавир). Возможно повышение концентрации дилтиазема в плазме крови.

Ингибиторы mTOR (механистическая мшиень рапамицина). После одновременного перорального приема 10 мг раствора сиролимуса и 120 мг дилтиазема максимальной концентрации (Сmах) и AUC сиролимуса (субстрат CYP3A4) увеличился в 1,4 и 1,6 раза соответственно. Дилтиазем может повышать концентрацию эверолимуса в крови путем ингибирования метаболизма посредством CYP3A4 или транспорта эверолимуса из клеток кишечника с участием Р-гликопротеина. При одновременном применении с дилтиаземом может потребоваться снижение дозы ингибиторов mTOR, таких как сиролимус, темсиролимус или эверолимус.

Теофиллин. Возможно повышение концентрации дилтиазема в крови.

Буспирон. У здоровых добровольцев дилтиазем значительно увеличил среднюю AUC буспирона в 5,5 раза и Сmах в 4,1 раза по сравнению с плацебо. При одновременном применении с дилтиаземом возможно усиление фармакологических эффектов и повышение токсичности буспирона.

Диазепам. Сообщалось, что диазепам вызывает значительное снижение концентрации дилтиазема в плазме крови (в среднем на 20-30%).

Нифедипин. При одновременном применении с дилтиаземом отмечается значительное увеличение концентрации нифедипина из-за снижения его метаболизма в печени, а также возрастает риск артериальной гипотензии.

Ибрутиниб. При одновременном приеме с дилтиаземом отмечалось увеличение концентрации ибрутиниба в плазме крови из-за снижения метаболизма в печени. В течение всего периода применения данной комбинации необходим тщательный клинический мониторинг и снижение дозы ибрутиниба до 140 мг