Роксера Плюс таблетки 40 мг+10 мг, 30 шт

Роксера Плюс таблетки 40 мг+10 мг, 30 шт

Состав:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 10 мг + 10мг/20мг + 10мг/40мг + 10 мг содержит:

Ядро

Действующие вещества: розувастатин кальция 10,400 мг/20,800 мг/41,600 мг, эквивалентно розувастатину 10,000 мг/20,000 мг/40,000 мг; эзетимиб 10,000 мг/10,000 мг/10,000 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая PH-112, лактоза, маннитол, кросповидон, тип А, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, повидон К 30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, безводный

Оболочка пленочная

Смесь для покрытия: готовая смесь для использования, содержащая лактозу моногидрат, гипромеллозу, титана диоксид (Е171), триацетин; краситель железа оксид желтый (Е172) (для таблеток 10 мг + 10 мг), краситель железа оксид красный (Е172) (для таблеток 20 мг + 10 мг и 40 мг + 10 мг), краситель железа оксид черный (Е172) (для таблеток 40 мг + 10 мг).

Фармакодинамика:

Препарат Роксера® Плюс является гиполипидемическим препаратом, который селективно снижает абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стеролов в кишечнике, а также подавляет эндогенный синтез ХС.

Розувастатин + эзетимиб

ХС поступает в плазму крови в результате всасывания в кишечнике и эндогенного синтеза. Препарат Роксера® Плюс содержит эзетимиб и розувастатин, два гиполипидемических компонента, дополняющих друг друга по механизму действия. Комбинация розувастатин + эзетимиб снижает повышенную концентрацию общего холестерина (ОХС) в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеина В (Апо В), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС-не-ЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХС и концентрацией ХС-ЛПНП) и повышает концентрацию в плазме крови холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) путем двойного ингибирования, как абсорбции, так и синтеза ХС.

Розувастатин

Розувастатин является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор З-гидрокси-З-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА)- редуктазы - фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественника ХС. Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации ХС-ЛПНП, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ОХС, ТГ, ТГ-ЛПОНП, Апо В, снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП, Апо В/аполипопротеина А1 (Апо А1), повышает концентрации ХС-ЛПВПи Апо А1.

Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90 % от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией (с гипертриглицеридемией или без нее) независимо от расовой принадлежности, пола, возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

У 80 % пациентов с гиперхолестеринемией На и ПЬ типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП - около 4,8 % ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение концентрации ХС-ЛПНП на 53 %. У 33 % пациентов достигается концентрация ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л.

При форсированной титрации в открытом исследовании у 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22 %.

Эзетимиб

Эзетимиб ингибирует всасывание ХС в кишечнике и эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-Рiск Сl-Like 1, NРС1L1), ответственный за всасывание в кишечнике ХС и фитостеролов.

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке клеток тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, приводя к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего уменьшаются запасы ХС в печени и усиливается всасывание ХС из крови, в то время как статины ингибируют синтез ХС в печени. Эти различные механизмы дополняют друг друга, приводя к снижению концентрации ХС в плазме крови.

В 2-недельном клиническом исследовании с участием 18 пациентов с гиперхолестеринемией показано, что эзетимиб снижал абсорбцию ХС в тонком кишечнике на 54 % по сравнению с плацебо.

Селективность эзетимиба касательно ингибирования всасывания ХС определялась в серии доклинических исследований. Эзетимиб продемонстрировал способность ингибировать всасывание 14С-холестерина и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола и жирорастворимых витаминов А и D. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно­сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций ОХС и ХС-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС-ЛПВП. Применение эзетимиба в комбинации со статинами эффективно для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.

В контролируемых клинических исследованиях эзетимиб (в монотерапии или в сочетании со статином) значимо снижал концентрации ОХС, ХС-ЛПНП. Апо В и ТГ и повышал концентрацию ХС-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией.

Кроме того, эзетимиб не оказывал воздействия на плазменные концентрации жирорастворимых витаминов А, D и Е, на протромбиновое время и, в отличие от других типов гиполипидемических средств, не нарушал выработку стероидных гормонов в коре надпочечников.

Клиническая эффективность

Розувастатин + эзетимиб

Недостаточная эффективность монотерапии статинами (в том числе, терапия розувастатином) и польза при добавлении к терапии эзетимиба основана на клиническом исследовании, в котором повышалась гиполипидемическая эффективность розувастатина у 1385 пациентов группы высокого риска.

В многоцентровом проспективном обсервационном неинтервенционном открытом исследовании 1077 из 1385 пациентов относились к категории очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В ходе 3-месячного периода лечения во всей популяции пациентов в целом концентрация ОХС снизилась на 25,2 %, концентрация ХС- ЛПНП на 35 %, концентрация ТГ на 21 %, а концентрация ХС-ЛПВП повысилась на 5,1 %. На момент окончания исследования целевого показателя ХС-ЛПНП (100мг/дл) достигли 58 % пациентов, целевого показателя ХС-ЛПВП (40 мг/дл для мужчин, 50 мг/дл для женщин) - 67 % пациентов, а целевого показателя ТГ (150 мг/дл) - 48 % пациентов.

Краткосрочное лечение

Применение комбинации розувастатина с эзетимибом в дозировке 10 мг в сутки обеспечивало более выраженное снижение концентрации ХС-ЛПНП и давало возможность большему количеству пациентов достигать целевых показателей ХС-ЛПНП. Согласно результатам клинических исследований эзетимиб в сочетании с розувастатином в дозировке 5 мг или 10 мг в сутки снижал концентрацию ХС-ЛПНП в плазме крови на 21%. В то время как увеличение суточной дозы розувастатина до 10 мг или 20 мг снижало концентрацию ХС-ЛПНП на 5,7 %. Применение розувастатина в дозировке 5 мг в сутки в сочетании с эзетимибом приводило к снижению концентрации ХС-ЛПНП более выраженно, чем применение 10 мг розувастатина, а применение розувастатина в дозировке 10 мг в сутки в комбинации с эзетимибом приводило к снижению концентрации ХС-ЛПНП в большей степени, чем монотерапия розувастатином в дозировке 20 мг в сутки.

В сравнении с повышением дозы розувастатина, добавление эзетимиба приводило к статистически значимому увеличению частоты достижения концентраций ХС- ЛПНП < 70 или <100 мг/дл, и < 70 мг/дл у всех пациентов, вызывало статистически более значимое снижение сывороточных концентраций ОХС, ХС-не-ЛПВП, Апо В и приводило к аналогичным эффектам в отношении других показателей липидного обмена. В сравнении с удвоением дозы розувастатина, эзетимиб в дозировке 10 мг в сутки совместно с розувастатином в суточной дозе 5 мг или 10 мг обеспечивал более выраженное улучшение показателей липидного обмена.

Долгосрочные эффекты

Одновременное ингибирование абсорбции и синтеза ХС обеспечивает стабильное и выраженное снижение концентрации ХС-ЛПНП. Пациенты с ИБС, у которых концентрация ХС-ЛПНП составляла > 70 мг/дл после лечения аторвастатином в дозировке 10 мг в сутки или розувастатином в дозировке 2,5 мг в сутки, были распределены в две группы, одна из которых получала лечение комбинацией эзетимиб в дозировке 10 мг в сутки + статин (п = 78), другая - двойной дозой статинов (n = 72) на протяжении 52 недель. Более выраженное снижение концентрации ХС-ЛПНП наблюдалось и сохранялось вплоть до 52 недель в группе, получавшей лечение комбинацией эзетимиб + статин, в то время как концентрация ХС-ЛПНП повторно повышалась через 12 недель в группе, получавшей лечение двойной дозой статина.

Пациенты детского возраста

Применение препарата у детей и подростков в возрасте младше 18 лет противопоказано ввиду отсутствия данных о безопасности и эффективности .

Противопоказания:

• Гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

• Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)).

• Нарушение функции печени средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести.

• Нарушение функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин).

• Миопатия.

• Одновременный прием с софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром.

• Одновременный прием циклоспорина.

• Беременность, период грудного вскармливания, применение у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции.

• Непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

• Возраст до 18 лет (ввиду недостаточности данных о безопасности и эффективности).

Для дозировки 40 мг + 10 мг

• Наличие следующих факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза:

- почечная недостаточность средней степени тяжести (КК < 60 мл/мин);

- гипотиреоз;

- миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;

- чрезмерное употребление алкоголя;

- состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;

- одновременный прием фибратов.

• Пациенты монголоидной расы.

• Наследственные мышечные заболевания в анамнезе, в т. ч. в семейном анамнезе.

Показания:

Первичная гиперхолестеринемия/семейная гомозиготная гиперхолестеринемия: препарат Роксера® Плюс показан взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа по Фредриксону, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (тип IIb по Фредриксону) в качестве дополнения к диете и другим немедикаментозным методам лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела).

Препарат Роксера® Плюс показан в качестве заместительной терапии пациентам, получающим розувастатин и эзетимиб в соответствующих дозах.

Способ применения и дозы:

Внутрь, возможен прием в любое время суток независимо от времени приема пищи. Рекомендуемая доза препарата Роксера® Плюс - 1 таблетка в сутки.

До начала терапии препаратом Роксера® Плюс пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения.

Препарат Роксера® Плюс не подходит для начального курса терапии. В начале терапии или в случае необходимости коррекции дозы следует применять розувастатин и эзетимиб в качестве монопрепаратов. После определения надлежащих доз монопрепаратов, позволяющих достичь адекватного контроля состояния пациента, возможен переход на фиксированную комбинацию, содержащую розувастатин и эзетимиб в соответствующих дозах.

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при превышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Одновременное применение с секвестрантами желчных кислот

Препарат Роксера® Плюс следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.

Применение у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)

Рекомендуемая начальная доза розувастатина пациентам старше 70 лет составляет 5 мг в сутки. Препарат Роксера® Плюс не подходит для начальной терапии у данной группы пациентов. Начало лечения или коррекция дозы (если это необходимо) должны выполняться только монокомпонентами, после определения надлежащих доз возможен переход к применению фиксированной комбинации с соответствующей дозировкой.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (КК > 30 мл/мин) не требуется.

Препарат в дозировке 40 мг + 10 мг противопоказан у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин).

Применение препарата Роксера® Плюс пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) противопоказано для всех дозировок (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью системная экспозиция розувастатина не увеличивалась. В то же время увеличение системной экспозиции наблюдалось у пациентов с печеночной недостаточностью 8- 9 баллов по шкале Чайлд-Пью. У таких пациентов следует оценить функциональное состояние почек. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Применение препарата Роксера® Плюс пациентам с нарушением функции печени средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести противопоказано.

Препарат Роксера® Плюс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.

Этнические группы

У пациентов монголоидной расы отмечено увеличение системной экспозиции розувастатина. Для пациентов монголоидной расы рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг, в связи с чем комбинированный препарат Роксера® Плюс с фиксированными дозами не подходит для начальной терапии в данной группе пациентов. Применение препарата Роксера® Плюс следует начинать только после подбора подходящих доз обоих монокомпонентов. Применение препарата в дозировке 40 мг + 10 мг у представителей монголоидной расы противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Пациентам, у которых установлены такие типы полиморфизма, рекомендуется применять более низкую суточную дозу препарата Роксера® Плюс. Для пациентов-носителей генотипов С.521СС или С.421АА рекомендуемая максимальная дозировка составляет 20 мг + 10 мг один раз в сутки.

Пациенты, предрасположенные к миопатии

Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии, составляет 5 мг. Препарат Роксера® Плюс может назначаться только после соответствующего подбора доз обоих монокомпонентов. Применение препарата в дозировке 40 мг + 10 мг у пациентов, имеющих в семейном анамнезе наследственные мышечные заболевания, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (в частности, ОАТР1В1 и ВСRР). При одновременном применении препарата Роксера® Плюс с такими лекарственными препаратами как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, логшнавиром и/или типранавиром, повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»). В таких случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Роксера® Плюс. При необходимости применения указанных выше препаратов и препарата Роксера® Плюс следует оценить соотношение пользы и риска применения сопутствующей терапии и розувастатина и рассмотреть возможность снижения дозы, перейдя на терапию монопрепаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Роксера® Плюс у детей младше 18 лет не установлены. Применение препарата Роксера® Плюс противопоказано у пациентов младше 18 лет.

Взаимодействие:

Противопоказанные комбинации

Розувастатин + эзетимиб

Циклоспорин

Одновременное применение комбинации розувастатин + эзетимиб с циклоспорином противопоказано.

Розувастатин

Циклоспорин

Во время применения комбинации розувастатина и циклоспорина значение AUC розувастатина было в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. Таблицу 1), такая комбинация не влияет на плазменные концентрации циклоспорина.

Эзетимиб

Циклоспорин

В исследовании с участием 8 пациентов с трансплантацией почки в анамнезе и КК более 50 мл/мин при терапии циклоспорином в постоянных дозах однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг вызывал увеличение среднего значения AUC для суммарного эзетимиба в 3,4 раза (диапазон от 2,3 до 7,9 раза) по сравнению со значениями в популяции здоровых добровольцев, получавших только эзетимиб в другом исследовании (n = 17). В другом исследовании у пациента с трансплантацией почки и тяжелой почечной недостаточностью в анамнезе при приеме циклоспорина и нескольких других лекарственных средств отмечалось увеличение воздействия суммарного эзетимиба в 12 раз по сравнению со значениями у пациентов, получавших монотерапию эзетимибом, в группе контроля. В перекрестном исследовании с двумя периодами у 12 здоровых участников, получавших эзетимиб в дозе 20 мг ежедневно в течение 8 дней, однократный прием 100 мг циклоспорина на 7-й день способствовал повышению значения AUC циклоспорина в среднем на 15 % (диапазон снижения на 10 % до повышения на 51 %) по сравнению с однократным приемом только циклоспорина в дозе 100 мг. Контролируемое исследование по оценке влияния приема эзетимиба на действие циклоспорина при одновременном приеме этих препаратов у пациентов с трансплантацией почки не проводилось.

Нерекомендованные комбинации

Розувастатин

Фибраты и другие гиполипидемические препараты

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к повышению Сmах и AUC розувастатина в 2 раза.

Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается значимого фармакокинетического взаимодействия розувастатина с фенофибратом, однако фармакодинамическое взаимодействие исключить нельзя. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г в сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что данные препараты могут самостоятельно вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии (см. раздел «Особые указания»). Одновременное применение препарата в дозе 40 мг + 10 мг с фибратами противопоказано.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. Таблицу 2). В фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата на основе двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к увеличению значений AUC и Сmах розувастатина приблизительно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и комбинаций некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ может быть рассмотрено после тщательной оценки коррекции дозы на основании ожидаемого увеличения концентрации розувастатина в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», Таблицу 2).

Ингибиторы белков-переносчиков

Розувастатин является субстратом для определенных белков-переносчиков, включая транспортер печеночного переноса ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с другими лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами этих белков-переносчиков, может приводить к повышению плазменных концентраций розувастатина и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», Таблицу 2).

Фузидовая кислота

Риск развития миопатии, включая развитие рабдомиолиза, может быть повышен при одновременном применении розувастатина и фузидовой кислоты. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или совместный) неизвестен. Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получающих эту комбинацию.

При необходимости систематического применения фузидовой кислоты розувастатин должен быть исключен из терапии на время лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особые указания»).

Эзетимиб

Фибраты и другие гиполипидемические препараты

Пациенты, получающие фенофибрат и эзетимиб, должны быть осведомлены о возможном риске развития ЖКБ и заболеваний желчного пузыря (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

При подозрении на ЖКБ необходимо провести исследование желчного пузыря и отменить прием препарата.

Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила с эзетимибом умеренно повышало концентрацию суммарного эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раз соответственно).

Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось.

Фибраты могут увеличивать экскрецию холестерина в желчь, что, в свою очередь, может привести к холелитиазу. В доклинических исследованиях эзетимиб в ряде случаев повышал концентрацию ХС в желчи. Риск образован